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L'mwawNF-κB (mwba"nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells") è un complesso proteico funzionante come mwbqfattore di trascrizione. NF-κB si può trovare in tutti i tipi di cellule ed è coinvolto in tutte le reazioni delle cellule agli stimoli, quali stress, mwbgcitochine, mwbwradicali liberi, irradiazione con mwcaultravioletti e attacco proveniente dagli mwcqantigeni dei mwcgbatteri o mwcwvirus.cite-ref-gilmore-1999-1-0[1] NF-κB gioca un ruolo chiave nella regolazione della risposta immunitaria alle infezioni e sue disfunzioni sono state collegate al mweacancro (come il mweqmieloma multiplo), ai mwegprocessi infiammatori, alle mwewpatologie autoimmuni, agli mwfashock settici, alle mwfqinfezioni virali e alle malattie del mwfgsistema immunitario. L'NF-κB è considerato coinvolto anche nei processi di mwfwplasticità sinaptica e memoria.cite-ref-albensi-2000-2-0[2]

• Meccanismo di azione

• Storia

• Struttura

• Classificazione

• Attività

• Attivazione

• Inibizione

• Target farmacologico

• Note

• Bibliografia

• Altri progetti

• Collegamenti esterni

Nell'esempio della figura seguente, l'eterodimero NF-κB è costituito dalle proteine Rel e p50. Quando è in uno stato inattivato, l'NF-κB si trova nel mwhwcitosol, legato ad una proteina inibitoria IκB (in questo caso IκBα). Attraverso l'intermediazione dei recettori integrali della membrana, una varietà di segnali extracellulari può attivare l'enzima IκB kinase (IKK).

L'IKK a sua volta fosforila la proteina IκBα portando alla sua mwiwubiquitinazione e degradazione nel mwjaproteasoma. In questo modo NF-κB viene reso disponibile.

L'NF-κB attivato è in seguito traslocato nel nucleo dove si lega a specifiche sequenze del mwjgDNA denominate mwjwresponse elements (RE). Il complesso DNA/NF-κB poi richiama altre proteine quali i coattivatori e l'mwkqRNA polimerasi che trascrive il DNA in mRNA, il quale, infine, è esportato nel citosol e tradotto in proteina. Ciò porta ad un cambiamento delle funzioni della cellula, come ad esempio la produzione di citochine pro-infiammatorie.

NF-κB attiva la trascrizione anche del mRNA codificante per la sua subunità inibitrice IκB, generando quindi un circuito a retroazione negativa.

L'NF-κB è stato scoperto nel laboratorio di mwmqDavid Baltimore mwmgPremio Nobel per la Fisiologia e la Medicina nel mwmw1975. La scoperta è avvenuta studiando l'interazione con una sequenza di 11 coppie di basi di mwnaimmunoglobuline a catena leggera in mwnqcellule B.cite-ref-sen-1986-3-0[3]

Tutte le proteine appartenenti alla famiglia NF-κB condividono un mwpadominio RHD (mwpqRel homology domain) nella loro porzione mwpgN-terminale. I membri di una sottofamiglia delle proteine NF-κB, RelA, RelB e c-Rel, presentano un dominio di transattivazione posto nel loro mwpwC-terminale. Al contrario, le proteine NF-κB1 e NF-κB2 sono sintetizzate come precursori grandi, p105 e p100, che subiscono trasformazioni per generare le subunità mature di NF-κB, p50 e p52, rispettivamente, prive di dominio di transattivazione. Il processamento di p105 e p100 è mediato dall'mwqaubiquitina e dal conseguente intervento del mwqqproteasoma e comporta la degradazione selettiva del loro dominio C-terminale contenente ripetizioni di mwqganchirina. RelA, RelB e c-Rel, sono indicate come "proteine Rel" e sono costituite dal dominio di omologia Rel e (a differenza di NF-κB1 e NF κB2) da almeno un dominio di transattivazione. Sono stati frequentemente osservati dimeri di NF-κB, solitamente costituiti da una combinazione di una proteina non-Rel (NF-κB1, o NF-κB2) e una proteina Rel (ad esempio l'eterodimero p50/RelA). Tali eterodimeri hanno un effetto attivante dovuto al dominio di transattivazione offerto dalle Rel, mentre dimeri costituiti esclusivamente da proteine non-Rel hanno un'attività prevalentemente inibitoria.

Le proteine della famiglia del NF-κB sono strutturalmente mwrqomologhe alle mwrgonco-proteine virali v-Rel, per questo nella loro classificazione si parla delle proteine: NF-κB/Rel. Esistono nei mammiferi cinque proteine della famiglia del NF-κB:

| Classe | Proteìna | Alias | Gene |

|---|---|---|---|

| I | NF-κB1 | p105 → p50 | NFKB1 [ 4 ] |

| I | NF-κB2 | p100 → p52 | NFKB2 [ 5 ] |

| II | RelA | p65 | RELA [ 6 ] |

| II | RelB | | RELB [ 7 ] |

| II | c-Rel | | REL [ 8 ] |

Il fattore NF-κB è attivato dal TNF e dalle interleuchine IL-1 ed IL-17, oltre che dal riconoscimento dell'antigene da parte dei linfociti.

La mwgwpartenolide è un inibitore dell'attività di NF-κB, tale composto naturale viene estratto dalla pianta mwhaTanacetum partheniumcite-ref-9[9].

L'attivazione aberrante dell'NF-κB è frequentemente osservata in molte forme tumorali, al contrario la sua soppressione limita la proliferazione delle cellule tumorali. Inoltre, l'NF-κB svolge un ruolo chiave nella risposta infiammatoria. Perciò i metodi di inibizione di NF-κB sono suggeriti come potenziale applicazione terapeutica nei tumori e nelle malattie infiammatorie.cite-ref-pmid12040437-10-0[10]cite-ref-pmid18156302-11-0[11]

La scoperta che l'attivazione dell'NF-κB nella traslocazione nucleare può essere separato dall'aumento dello stress ossidativocite-ref-pmid10477716-12-0[12] dà un'importante indicazione per lo sviluppo di strategie terapeutiche rivolte all'inibizione dell'NF-κB.

Un nuovo farmaco chiamato mwmqdenosumab è capace di aumentare la densità minerale ossea e ridurre i tassi di frattura in molti sottogruppi di pazienti inibendo la RANKL. La RANKL agisce attraverso il suo mwmwrecettore RANK, che a sua volta promuove l'NF-κB,cite-ref-pmid18301800-13-0[13] la RANKL funziona normalmente, consentendo la differenziazione degli osteoclasti dai mwoqmonociti.

mwowDisulfiram, mwpaolmesartan e i mwpqditiocarbammati possono inibire il fattore nucleare-κB (NF-κB) e la sua cascata di segnalazione.cite-ref-pmid17979756-14-0[14]

I presunti effetti antinfiammatori dell'anatabina sono il risultato della modulazione dell'attività di NF-κB.cite-ref-urlroskamp-institute-role-of-rcp006-as-an-anti-inflammatory-agent-15-0[15]

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• mwayiMichael Karin, NF-κB in Health and Disease, Springer, 5 maggio 2011, ISBN 978-3-642-16016-5.

Altri progetti

• Wikimedia Commons

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su NF-κB

• mwaycwww.nature.com Animazione dei meccanismi molecolari dell'infiammazione correlati al NF-κB, su nature.com.